Nucleótidos y Ácidos Nucleicos

Los ácidos nucleicos son macromoléculas fundamentales para la vida, responsables del almacenamiento, transmisión y expresión de la información genética. Están formados por unidades llamadas nucleótidos.

### 5.1. La Composición Química de los Ácidos Nucleicos

#### 5.1.1. Componentes de los Ácidos Nucleicos

Los ácidos nucleicos están compuestos por tres tipos de moléculas:

##### Bases nitrogenadas:

Compuestos heterocíclicos derivados de purina o pirimidina:

Bases púricas (purinas): - Adenina (A): Presente en ADN y ARN

- Guanina (G): Presente en ADN y ARN

Bases pirimidínicas (pirimidinas): - Citosina (C): Presente en ADN y ARN

- Timina (T): Presente solo en ADN

- Uracilo (U): Presente solo en ARN

##### Azúcares pentosas:

- Ribosa: Presente en ARN, tiene grupo -OH en C2'

- Desoxirribosa: Presente en ADN, carece de -OH en C2'

##### Ácido fosfórico:

- Forma grupos fosfato que unen los nucleótidos

- Confiere carga negativa a los ácidos nucleicos

- Permite la formación de la estructura primaria

#### 5.1.2. Conceptos, Tipos y Funciones de los Ácidos Nucleicos

##### Tipos principales:

- ADN (Ácido Desoxirribonucleico): Almacena información genética

- ARN (Ácido Ribonucleico): Participa en expresión génica

##### Funciones generales:

- Almacenamiento de información genética

- Transmisión hereditaria de caracteres

- Expresión de la información génica

- Regulación de procesos celulares

#### 5.1.3. Los Nucleósidos

Los nucleósidos son compuestos formados por la unión de una base nitrogenada con un azúcar pentosa mediante enlace N-glucosídico.

##### Estructura:

Base + Azúcar = Nucleósido

##### Ejemplos de nucleósidos:

- Adenosina (adenina + ribosa)

- Guanosina (guanina + ribosa)

- Citidina (citosina + ribosa)

- Uridina (uracilo + ribosa)

- Timidina (timina + desoxirribosa)

#### 5.1.4. Los Nucleótidos

Los nucleótidos son los monómeros de los ácidos nucleicos. Están formados por un nucleósido unido a uno o más grupos fosfato.

##### Estructura:

Base + Azúcar + Fosfato = Nucleótido

##### Nomenclatura:

- Monofosfatos: AMP, GMP, CMP, UMP, TMP

- Difosfatos: ADP, GDP, CDP, UDP, TDP

- Trifosfatos: ATP, GTP, CTP, UTP, TTP

##### 5.1.4.1. Funciones de los Nucleótidos

Como monómeros de ácidos nucleicos: - Unidades estructurales del ADN y ARN

- Portadores de información genética

Como moléculas energéticas: - ATP: Principal transportador de energía

- GTP: Energía para síntesis proteica

- CTP: Energía para síntesis de lípidos

- UTP: Energía para síntesis de carbohidratos

Como coenzimas: - NAD/NADH: Reacciones redox

- FAD/FADH₂: Reacciones redox

- Coenzima A: Metabolismo de ácidos grasos

Como segundos mensajeros: - AMPc: Señalización celular

- GMPc: Regulación vascular

#### 5.1.5. Los Ácidos Nucleicos

Los ácidos nucleicos son polímeros de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster entre el carbono 3' de un azúcar y el grupo fosfato unido al carbono 5' del siguiente azúcar.

##### Características estructurales:

- Cadena azúcar-fosfato (esqueleto)

- Bases nitrogenadas como grupos laterales

- Direccionalidad 5' → 3'

- Estructura primaria determinada por secuencia de bases

### 5.2. El Ácido Desoxirribonucleico (ADN)

El ADN es el portador principal de la información genética en la mayoría de los organismos. Su estructura permite tanto el almacenamiento estable como la replicación fiel de la información.

#### 5.2.1. Estructura del ADN

##### 5.2.1.1. Estructura Primaria del ADN

La estructura primaria está determinada por la secuencia lineal de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster.

Características: - Secuencia específica de bases (A, T, G, C)

- Direccionalidad 5' → 3'

- Esqueleto azúcar-fosfato invariable

- Información codificada en la secuencia de bases

##### 5.2.1.2. Estructura Secundaria del ADN

La estructura secundaria del ADN es la famosa doble hélice propuesta por Watson y Crick en 1953.

Características del modelo de Watson-Crick: - Dos cadenas antiparalelas

- Complementariedad de bases (A-T, G-C)

- Bases en el interior, esqueleto hacia afuera

- Hélice dextrógira con giro completo cada 10 pares de bases

- Diámetro constante de 2 nm

Ley de Chargaff: - %A = %T

- %G = %C

- %Purinas = %Pirimidinas

- Bases de Chargaff: (A + T) / (G + C)

Puentes de hidrógeno: - A-T: 2 puentes de hidrógeno

- G-C: 3 puentes de hidrógeno

- Mayor contenido G-C → mayor estabilidad

Formas estructurales: - Forma B: Forma predominante en condiciones fisiológicas

- Forma A: Más compacta, menos hidratada

- Forma Z: Hélice levógira, secuencias ricas en G-C

##### 5.2.1.3. Estructura Terciaria del ADN

La estructura terciaria se refiere al plegamiento de la doble hélice en el espacio tridimensional.

En procariotas: - ADN circular superenrollado

- Asociado a proteínas similares a histonas

- Topoisomerasas mantienen el superenrollamiento

En eucariotas: - ADN lineal asociado a histonas

- Formación de nucleosomas

- Diferentes niveles de compactación

##### 5.2.1.4. Estructura Cuaternaria del ADN

En eucariotas, el ADN se asocia con proteínas histonas y no histonas para formar la cromatina.

Niveles de organización: - Nucleosoma: ADN enrollado alrededor de octámero de histonas

- Fibra de 30 nm: Nucleosomas compactados

- Dominios en bucle: Fibra anclada a matriz nuclear

- Cromosoma metafásico: Máxima compactación

#### 5.2.2. Tipos de ADN

##### Según localización:

- ADN nuclear: En el núcleo, contiene la mayoría de genes

- ADN mitocondrial: En mitocondrias, herencia materna

- ADN cloroplástico: En cloroplastos de plantas

##### Según función:

- ADN codificante: Contiene genes que codifican proteínas

- ADN no codificante: Secuencias reguladoras, intrones, etc.

- ADN repetitivo: Secuencias repetidas en el genoma

#### 5.2.3. Material Genético: Cromatina y Cromosomas

##### Cromatina:

- Complejo ADN-proteínas en el núcleo interfásico

- Permite la regulación de la expresión génica

- Estados: eucromatina (activa) y heterocromatina (inactiva)

##### Cromosomas:

- Cromatina condensada durante la división celular

- Facilita la distribución equitativa del ADN

- Estructura: centrómero, brazos, telómeros

##### 5.2.3.1. Cariotipo y Cariograma

Cariotipo: - Conjunto de cromosomas de una especie

- Característico de cada especie

- Humanos: 46 cromosomas (23 pares)

Cariograma: - Representación ordenada del cariotipo

- Cromosomas ordenados por tamaño y forma

- Útil para detectar alteraciones cromosómicas

### 5.3. El Ácido Ribonucleico (ARN)

El ARN participa en diversos procesos relacionados con la expresión génica, desde la transcripción hasta la traducción y regulación post-transcripcional.

#### Características generales del ARN:

- Cadena sencilla (generalmente)

- Contiene ribosa y uracilo

- Menos estable que el ADN

- Estructura secundaria por apareamiento intramolecular

- Múltiples funciones celulares

#### 5.3.1. Tipos de ARN

##### 5.3.1.1. ARN de Transferencia (ARNt)

Moléculas pequeñas que transportan aminoácidos específicos durante la síntesis proteica.

Características: - Tamaño: 70-90 nucleótidos

- Estructura secundaria en forma de hoja de trébol

- Estructura terciaria en forma de L

- Sitio de unión al aminoácido (extremo 3')

- Anticodón complementario al codón del ARNm

Función: - Decodificación del mensaje genético

- Transporte de aminoácidos al ribosoma

- Asegurar fidelidad en la traducción

##### 5.3.1.2. ARN Mensajero (ARNm)

Copia de trabajo de un gen que lleva la información desde el núcleo hasta los ribosomas para la síntesis proteica.

Características: - Cadena sencilla lineal

- Secuencia codificante (codones)

- Regiones no traducidas (UTR)

- Vida media variable

En eucariotas: - Caperuza 5' (7-metilguanosina)

- Cola poli-A 3'

- Procesamiento: eliminación de intrones

- Empalme alternativo

Función: - Portador de información genética

- Molde para síntesis proteica

- Regulación de la expresión génica

##### 5.3.1.3. ARN Ribosómico (ARNr)

Componente estructural y catalítico de los ribosomas.

Características: - ARN más abundante en la célula

- Estructura secundaria compleja

- Actividad catalítica (ribozima)

- Asociado a proteínas ribosómicas

En eucariotas: - 18S (subunidad pequeña)

- 28S, 5.8S y 5S (subunidad grande)

- Procesamiento en nucleolo

Función: - Estructura del ribosoma

- Catálisis de enlaces peptídicos

- Reconocimiento de ARNt

##### 5.3.1.4. ARN Nucleolar

Precursor del ARNr que se procesa en el nucleolo.

Características: - Transcrito primario 45S

- Contiene secuencias de ARNr maduro

- Modificaciones químicas extensas

- Procesamiento por endonucleasas

##### 5.3.1.5. ARN Pequeño Nuclear (ARNsn)

Componentes del espliceosoma que participan en el procesamiento del ARN.

Características: - Tamaño: 100-300 nucleótidos

- Rico en uridina

- Asociado a proteínas (snRNP)

- Localización nuclear

Función: - Reconocimiento de sitios de empalme

- Catálisis del empalme

- Procesamiento de ARN

#### 5.3.2. Funciones de los Ácidos Ribonucleicos

##### Información y expresión génica:

- Intermediario entre ADN y proteínas

- Procesamiento de la información genética

- Regulación de la expresión génica

##### Catálisis:

- Ribozimas con actividad enzimática

- Catálisis de la síntesis proteica

- Procesamiento de ARN

##### Regulación:

- ARN de interferencia (ARNi)

- MicroARN (miARN)

- ARN antisentido

## Genética Molecular

### 10.1. El ADN como Material Hereditario

La demostración de que el ADN es el material hereditario fue resultado de varios experimentos clásicos:

#### Experimentos históricos:

- Griffith (1928): Principio transformante

- Avery, MacLeod y McCarty (1944): El ADN es el principio transformante

- Hershey y Chase (1952): Confirmación con bacteriófagos

### 10.2. La Duplicación del ADN

#### 10.2.1. La Necesidad de la Duplicación del ADN

La replicación del ADN es esencial para:

- Transmisión de información genética a descendencia

- División celular

- Reparación de daños en el ADN

- Mantenimiento de la información genética

#### 10.2.2. Primeras Hipótesis sobre la Duplicación del ADN

##### Tres modelos propuestos:

- Conservativo: ADN original intacto + ADN completamente nuevo

- Semiconservativo: Cada molécula nueva con una hebra original

- Dispersivo: Mezcla de segmentos nuevos y originales

#### 10.2.3. Experimento de Meselson y Stahl

Experimento que demostró la replicación semiconservativa:

##### Diseño experimental:

- Marcaje con ¹⁵N (pesado) y ¹⁴N (ligero)

- Centrifugación en gradiente de densidad

- Análisis después de una y dos replicaciones

##### Resultados:

- Primera replicación: ADN híbrido (densidad intermedia)

- Segunda replicación: 50% híbrido, 50% ligero

- Confirmación del modelo semiconservativo

#### 10.2.4. El Sentido de Crecimiento de las Nuevas Hebras

La replicación presenta el problema de la direccionalidad:

##### Características:

- ADN polimerasa sintetiza solo 5' → 3'

- Las hebras son antiparalelas

- Replicación bidireccional desde origen

- Problema de replicación en ambas hebras

##### Solución:

- Hebra líder: Síntesis continua 5' → 3'

- Hebra retrasada: Síntesis discontinua (fragmentos de Okazaki)

#### 10.2.5. Mecanismo de la Duplicación del ADN

##### Pasos generales:

- Desenrollamiento y separación de hebras

- Iniciación de la síntesis

- Elongación

- Terminación

- Procesamiento post-replicativo

##### 10.2.5.1. Replicación en Procariotas

Características: - Origen único de replicación (oriC)

- Replicación bidireccional

- ADN circular

- Velocidad: ~1000 nucleótidos/segundo

Proceso: - Iniciación en oriC por DnaA

- Formación del replisoma

- Síntesis continua y discontinua

- Terminación en secuencias ter

##### 10.2.5.2. Replicación en Eucariotas

Características: - Múltiples orígenes de replicación

- ADN lineal

- Velocidad: ~50 nucleótidos/segundo

- Replicación en fase S del ciclo celular

Complicaciones adicionales: - Empaquetamiento en nucleosomas

- Problema del extremo terminal

- Telómeros y telomerasa

- Proofreading más extenso

#### 10.2.6. Corrección de Errores

##### Mecanismos de fidelidad:

- Actividad 3' → 5' exonucleasa: Corrección durante síntesis

- Proofreading: Revisión inmediata

- Reparación post-replicativa: Corrección posterior

- Sistemas de reparación: Múltiples mecanismos

##### Tasa de error:

- Sin corrección: 1 error/10⁴ nucleótidos

- Con proofreading: 1 error/10⁶ nucleótidos

- Con reparación: 1 error/10⁹-10¹⁰ nucleótidos

#### 10.2.7. Enzimas que Intervienen en la Replicación

##### Enzimas principales:

- Helicasas: Desenrollan la doble hélice

- Topoisomerasas: Alivian tensión por desenrollamiento

- Primasa: Sintetiza cebadores de ARN

- ADN polimerasas: Sintetizan nuevas hebras

- Ligasas: Unen fragmentos de Okazaki

- Exonucleasas: Eliminan cebadores

- Proteínas SSB: Estabilizan ADN de cadena sencilla

### 10.3. Concepto de Gen

El concepto de gen ha evolucionado desde Mendel hasta la era genómica:

#### Evolución del concepto:

- Mendel: Factor hereditario

- Morgan: Unidad de función y recombinación

- Beadle y Tatum: Un gen - una enzima

- Actual: Secuencia de ADN que codifica un producto funcional

#### Definición moderna:

Un gen es una secuencia específica de ADN que contiene la información necesaria para producir un producto génico funcional (ARN o proteína).

### 10.4. Teoría "Un Gen-Una Enzima"

Propuesta por Beadle y Tatum basada en estudios con Neurospora:

#### Postulados originales:

- Cada gen codifica una enzima específica

- Cada enzima controla un paso metabólico

- Mutaciones en un gen afectan una enzima

#### Modificaciones actuales:

- Un gen - un polipéptido

- Genes que codifican ARN funcional

- Genes con múltiples productos (empalme alternativo)

- Proteínas con múltiples subunidades

### 10.5. La Transcripción

La transcripción es el proceso de síntesis de ARN usando ADN como molde, primera etapa de la expresión génica.

#### Características generales:

- Síntesis de ARN 5' → 3'

- Lectura de ADN 3' → 5'

- No requiere cebador

- Solo se transcribe una hebra (hebra molde)

#### 10.5.1. Mecanismo de Transcripción

##### Fases de la transcripción:

- Iniciación: Reconocimiento del promotor

- Elongación: Síntesis del transcrito

- Terminación: Finalización y liberación

##### 10.5.1.1. Transcripción en Procariotas

Iniciación: - ARN polimerasa reconoce promotor

- Secuencias consenso: -35 y -10 (caja de Pribnow)

- Factor sigma para especificidad

- Formación del complejo cerrado y abierto

Elongación: - Disociación del factor sigma

- Formación de la burbuja de transcripción

- Síntesis continua de ARN

- Velocidad: ~40 nucleótidos/segundo

Terminación: - Intrínseca: Estructuras secundarias en ARN

- Dependiente de Rho: Proteína Rho

- Disociación del complejo de transcripción

##### 10.5.1.2. Transcripción en Eucariotas

Características distintivas: - Tres ARN polimerasas diferentes

- Promotores más complejos

- Factores de transcripción generales

- Procesamiento del ARN

ARN polimerasas: - Pol I: ARNr (excepto 5S)

- Pol II: ARNm y muchos ARN pequeños

- Pol III: ARNt, ARNr 5S, ARN U6

Procesamiento del ARNm: - Capping: Adición de 7-metilguanosina en 5'

- Poliadenilación: Adición de cola poli-A en 3'

- Splicing: Eliminación de intrones

### 10.6. Traducción o Biosíntesis Proteica

La traducción es el proceso de síntesis de proteínas usando ARNm como molde y la información del código genético.

#### 10.6.1. El Código Genético

El código genético es la relación entre secuencias de nucleótidos en ARNm y secuencias de aminoácidos en proteínas.

##### Características del código genético:

- Triplete: Cada codón tiene 3 nucleótidos

- Degenerado: Varios codones por aminoácido

- Sin solapamiento: Codones no se superponen

- Universal: Casi idéntico en todos los organismos

- Sin comas: Lectura continua sin separadores

##### Codones especiales:

- Iniciación: AUG (metionina)

- Terminación: UAG, UAA, UGA

- Marco de lectura: Determinado por AUG inicial

#### 10.6.2. El Mecanismo de Traducción

##### Componentes necesarios:

- ARNm con información genética

- Ribosomas (maquinaria de síntesis)

- ARNt cargados con aminoácidos

- Factores proteicos

- Energía (GTP)

##### Fases de la traducción:

- Iniciación: Ensamblaje del complejo de inicio

- Elongación: Adición de aminoácidos

- Terminación: Finalización y liberación

##### 10.6.2.1. La Traducción en Procariotas

Iniciación: - Reconocimiento de secuencia Shine-Dalgarno

- Posicionamiento en codón AUG

- Formación del complejo 30S

- Unión de subunidad 50S

Elongación: - Ciclo repetitivo de tres pasos

- Unión de ARNt al sitio A

- Formación de enlace peptídico

- Translocación

Terminación: - Reconocimiento de codón de parada

- Acción de factores de liberación

- Hidrólisis del enlace peptidil-ARNt

- Disociación del ribosoma

## Importancia de la Genética Molecular

La comprensión de los mecanismos moleculares de almacenamiento, replicación y expresión de la información genética es fundamental para:

- Entender la herencia y evolución

- Diagnóstico y tratamiento de enfermedades genéticas

- Biotecnología y ingeniería genética

- Medicina personalizada

- Investigación biomédica

- Agricultura y mejoramiento genético

Los procesos de replicación, transcripción y traducción son los pilares fundamentales de la vida, permitiendo la continuidad de la información genética y su expresión en características observables.