¿Qué son las Mutaciones?

Las mutaciones son cambios permanentes en la secuencia de nucleótidos del ADN. Son la fuente última de toda la variabilidad genética y constituyen la materia prima de la evolución.

### Características Generales

- Permanentes: Se transmiten a las células hijas

- Aleatorias: Ocurren sin dirección específica

- Raras: Frecuencia típica de 10⁻⁶ a 10⁻¹⁰ por nucleótido

- Variables: Pueden ser beneficiosas, neutras o perjudiciales

## Clasificación de las Mutaciones

### Según su Extensión

#### 1. Mutaciones Génicas (Puntuales)

Afectan uno o pocos nucleótidos dentro de un gen.

##### Sustituciones:

- Transiciones: Purina por purina (A↔G) o pirimidina por pirimidina (C↔T)

- Transversiones: Purina por pirimidina o viceversa

##### Inserciones y Deleciones (Indels):

- Pequeñas: 1-50 nucleótidos

- Frameshift: Cuando no son múltiplos de 3

- In-frame: Múltiplos de 3 que no alteran el marco de lectura

#### 2. Mutaciones Cromosómicas

Afectan la estructura de los cromosomas.

##### Aberraciones Estructurales:

- Deleción: Pérdida de un segmento cromosómico

- Duplicación: Repetición de un segmento cromosómico

- Inversión: Giro de 180° de un segmento Paracéntrica: no incluye el centrómero

- Pericéntrica: incluye el centrómero

- Translocación: Intercambio entre cromosomas no homólogos Simple: transferencia unidireccional

- Recíproca: intercambio mutuo

#### 3. Mutaciones Genómicas

Afectan el número de cromosomas.

##### Aneuploidías:

- Monosomía: Pérdida de un cromosoma (2n-1)

- Trisomía: Ganancia de un cromosoma (2n+1)

- Nulisomía: Pérdida de ambos cromosomas homólogos

##### Euploidías:

- Triploidía: 3n cromosomas

- Tetraploidía: 4n cromosomas

- Poliploidía: Múltiplos del conjunto haploide

### Según sus Efectos

#### Mutaciones Génicas por Efecto en la Proteína:

##### 1. Mutaciones Silenciosas

- No cambian el aminoácido

- Debido a la degeneración del código genético

- Ejemplo: GAA → GAG (ambos codifican ácido glutámico)

##### 2. Mutaciones Missense

- Cambian un aminoácido por otro

- Pueden ser conservativas (aminoácidos similares) o no conservativas

- Ejemplo: GAG → GTG (ácido glutámico → valina en anemia falciforme)

##### 3. Mutaciones Nonsense

- Generan un codón de parada prematuro

- Producen proteínas truncadas (incompletas)

- Ejemplo: CAG → TAG (glutamina → codón de parada)

##### 4. Mutaciones Frameshift

- Alteran el marco de lectura

- Causadas por inserciones/deleciones no múltiplos de 3

- Cambian todos los aminoácidos posteriores

## Agentes Mutagénicos

### Mutaciones Espontáneas

- Errores de replicación: Desapareamientos durante la síntesis de ADN

- Deslizamiento de cadenas: Causa microsatélites inestables

- Desaminación espontánea: Citosina → uracilo

- Depurinación: Pérdida de adenina o guanina

- Tautomerías: Cambios químicos temporales en las bases

### Agentes Mutagénicos Físicos

#### Radiación Ionizante:

- Rayos X: Rompen enlaces fosfodiéster

- Rayos gamma: Alta energía, muy penetrantes

- Partículas alfa y beta: Causan daño localizado

- Efectos: Rupturas de cadena simple y doble

#### Radiación No Ionizante:

- Radiación UV: Forma dímeros de pirimidina

- UV-B (280-320 nm): Más mutagénica

- UV-C (200-280 nm): Germicida

#### Otros Agentes Físicos:

- Calor: Aumenta desaminación y depurinación

- Presión osmótica: Estrés celular

### Agentes Mutagénicos Químicos

#### Análogos de Bases:

- 5-bromouracilo: Se incorpora en lugar de timina

- 2-aminopurina: Análogo de adenina

- Mecanismo: Tautomerías y apareamientos erróneos

#### Agentes Alquilantes:

- Metilmetanosulfonato (MMS): Metila las bases

- Mitomicina C: Enlaces cruzados en el ADN

- Mostaza nitrogenada: Agente quimioterapéutico

#### Intercalantes:

- Bromuro de etidio: Se inserta entre bases

- Acridinas: Causan inserciones/deleciones

- Proflavina: Mutágeno frameshift

#### Otros Agentes Químicos:

- Ácido nitroso: Desamina citosina y adenina

- Hidroxilamina: Modifica citosina

- Benzopireno: Carcinógeno del humo del tabaco

- Aflatoxinas: Producidas por hongos

### Agentes Mutagénicos Biológicos

- Virus: Integración en el genoma del huésped

- Transposones: Elementos móviles que se insertan

- Radicales libres: Especies reactivas del oxígeno

- Productos metabólicos: Subproductos del metabolismo

## Mecanismos de Reparación del ADN

Las células han desarrollado múltiples sistemas para reparar el daño en el ADN:

### Reparación Directa

- Fotorreactivación: Reparación de dímeros de pirimidina por fotoliasa

- Alquiltransferasas: Eliminan grupos alquilo

### Reparación por Escisión

#### Reparación por Escisión de Base (BER):

- ADN glicosilasas eliminan bases dañadas

- AP endonucleasas cortan sitios apurínicos/apirimidínicos

- ADN polimerasa y ligasa restauran la cadena

#### Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER):

- Reconoce distorsiones en la hélice

- Elimina segmentos de 12-30 nucleótidos

- Importante para dímeros de pirimidina

### Reparación de Roturas

#### Reparación de Roturas de Cadena Simple:

- PARP detecta roturas

- ADN polimerasa llena huecos

- ADN ligasa sella

#### Reparación de Roturas de Cadena Doble:

- Recombinación homóloga: Usa cromátida hermana como molde

- Unión de extremos no homólogos (NHEJ): Ligación directa

### Reparación de Desapareamientos

- Sistema MutS-MutL-MutH

- Reconoce y corrige apareamientos erróneos

- Importante durante la replicación

## Consecuencias de las Mutaciones

### A Nivel Molecular

- Pérdida de función: Proteína inactiva o ausente

- Ganancia de función: Nueva actividad o expresión ectópica

- Efecto dominante negativo: Producto mutante interfiere con el normal

- Haploinsuficiencia: Una copia del gen no es suficiente

### A Nivel Celular

- Muerte celular: Apoptosis por daño severo

- Transformación maligna: Pérdida de control del crecimiento

- Senescencia: Detención permanente del ciclo celular

- Inestabilidad genómica: Acumulación de más mutaciones

### A Nivel de Organismo

- Enfermedades genéticas: Fenilcetonuria, fibrosis quística

- Cáncer: Acumulación de mutaciones en oncogenes

- Envejecimiento: Acumulación de daño en el ADN

- Variabilidad: Base de la evolución

## Ejemplos Importantes de Mutaciones

### Anemia Falciforme

- Mutación: GAG → GTG en β-globina

- Efecto: Ácido glutámico → valina

- Consecuencia: Hemoglobina S polimeriza

- Fenotipo: Eritrocitos en forma de hoz

### Fibrosis Quística

- Mutación: Deleción de fenilalanina 508 (ΔF508)

- Gen: CFTR (regulador transmembrana)

- Efecto: Defecto en transporte de cloro

- Fenotipo: Mucosidad espesa en pulmones

### Síndrome de Down

- Mutación: Trisomía del cromosoma 21

- Causa: No disyunción durante meiosis

- Frecuencia: Aumenta con edad materna

- Fenotipo: Discapacidad intelectual, rasgos físicos característicos

## Papel de las Mutaciones en la Evolución

### Fuente de Variabilidad

- Proporcionan materia prima para selección natural

- Generan nuevos alelos y genes

- Permiten adaptación a nuevos ambientes

- Base de la especiación

### Deriva Genética

- Cambios aleatorios en frecuencias alélicas

- Más importante en poblaciones pequeñas

- Puede fijar mutaciones neutras

### Selección Natural

- Positiva: Favorece mutaciones beneficiosas

- Negativa: Elimina mutaciones perjudiciales

- Balanceadora: Mantiene múltiples alelos

## Aplicaciones Biotecnológicas

### Mutagénesis Dirigida

- Introducción controlada de mutaciones

- Estudio de función génica

- Mejoramiento de proteínas

- Desarrollo de modelos de enfermedad

### Detección de Mutaciones

- Secuenciación: Análisis directo del ADN

- PCR: Amplificación de regiones específicas

- RFLP: Polimorfismos de longitud de fragmentos

- Array-CGH: Detección de variaciones en número de copias

### Terapia Génica

- Corrección de mutaciones causantes de enfermedad

- Reemplazo de genes defectuosos

- Terapia con células madre

- Edición génica con CRISPR-Cas9

1. ¿Qué tipos de mutaciones existen según su extensión? (1 puntos)

2. ¿Qué es una mutación puntual? (1 puntos)

3. ¿Qué tipo de mutación causa un cambio del marco de lectura? (1 puntos)

4. Clasifica los siguientes tipos de mutaciones génicas: (4 puntos)

a ) Mutación que no cambia el aminoácido debido al código genético degenerado

b ) Mutación que cambia un aminoácido por otro

c ) Mutación que genera un codón de parada prematuro

d ) Mutación que altera el marco de lectura

5. ¿Cuáles son agentes mutagénicos físicos? (1 puntos)

6. ¿Qué es una translocación cromosómica? (1 puntos)

7. ¿Cuál es la diferencia entre monosomía y trisomía? (1 puntos)

8. Analiza las siguientes mutaciones cromosómicas: (5 puntos)

a ) ¿Cómo se llama la pérdida de un segmento cromosómico?

b ) ¿Cómo se llama la repetición de un segmento cromosómico?

c ) ¿Cómo se llama el giro de 180° de un segmento cromosómico?

d ) ¿Qué tipo de inversión incluye el centrómero?

e ) ¿Qué tipo de inversión no incluye el centrómero?

9. ¿Cuál es un ejemplo famoso de trisomía autosómica? (1 puntos)

10. ¿Qué factores pueden causar mutaciones? (1 puntos)