¿Qué son las Mutaciones?

Las mutaciones son cambios permanentes en la secuencia de nucleótidos del ADN. Son la fuente última de toda la variabilidad genética y constituyen la materia prima de la evolución.

### Características Generales

- Permanentes: Se transmiten a las células hijas

- Aleatorias: Ocurren sin dirección específica

- Raras: Frecuencia típica de 10⁻⁶ a 10⁻¹⁰ por nucleótido

- Variables: Pueden ser beneficiosas, neutras o perjudiciales

## Clasificación de las Mutaciones

### Según su Extensión

#### 1. Mutaciones Génicas (Puntuales)

Afectan uno o pocos nucleótidos dentro de un gen.

##### Sustituciones:

- Transiciones: Purina por purina (A↔G) o pirimidina por pirimidina (C↔T)

- Transversiones: Purina por pirimidina o viceversa

##### Inserciones y Deleciones (Indels):

- Pequeñas: 1-50 nucleótidos

- Frameshift: Cuando no son múltiplos de 3

- In-frame: Múltiplos de 3 que no alteran el marco de lectura

#### 2. Mutaciones Cromosómicas

Afectan la estructura de los cromosomas.

##### Aberraciones Estructurales:

- Deleción: Pérdida de un segmento cromosómico

- Duplicación: Repetición de un segmento cromosómico

- Inversión: Giro de 180° de un segmento Paracéntrica: no incluye el centrómero

- Pericéntrica: incluye el centrómero

- Translocación: Intercambio entre cromosomas no homólogos Simple: transferencia unidireccional

- Recíproca: intercambio mutuo

#### 3. Mutaciones Genómicas

Afectan el número de cromosomas.

##### Aneuploidías:

- Monosomía: Pérdida de un cromosoma (2n-1)

- Trisomía: Ganancia de un cromosoma (2n+1)

- Nulisomía: Pérdida de ambos cromosomas homólogos

##### Euploidías:

- Triploidía: 3n cromosomas

- Tetraploidía: 4n cromosomas

- Poliploidía: Múltiplos del conjunto haploide

### Según sus Efectos

#### Mutaciones Génicas por Efecto en la Proteína:

##### 1. Mutaciones Silenciosas

- No cambian el aminoácido

- Debido a la degeneración del código genético

- Ejemplo: GAA → GAG (ambos codifican ácido glutámico)

##### 2. Mutaciones Missense

- Cambian un aminoácido por otro

- Pueden ser conservativas (aminoácidos similares) o no conservativas

- Ejemplo: GAG → GTG (ácido glutámico → valina en anemia falciforme)

##### 3. Mutaciones Nonsense

- Generan un codón de parada prematuro

- Producen proteínas truncadas (incompletas)

- Ejemplo: CAG → TAG (glutamina → codón de parada)

##### 4. Mutaciones Frameshift

- Alteran el marco de lectura

- Causadas por inserciones/deleciones no múltiplos de 3

- Cambian todos los aminoácidos posteriores

## Agentes Mutagénicos

### Mutaciones Espontáneas

- Errores de replicación: Desapareamientos durante la síntesis de ADN

- Deslizamiento de cadenas: Causa microsatélites inestables

- Desaminación espontánea: Citosina → uracilo

- Depurinación: Pérdida de adenina o guanina

- Tautomerías: Cambios químicos temporales en las bases

### Agentes Mutagénicos Físicos

#### Radiación Ionizante:

- Rayos X: Rompen enlaces fosfodiéster

- Rayos gamma: Alta energía, muy penetrantes

- Partículas alfa y beta: Causan daño localizado

- Efectos: Rupturas de cadena simple y doble

#### Radiación No Ionizante:

- Radiación UV: Forma dímeros de pirimidina

- UV-B (280-320 nm): Más mutagénica

- UV-C (200-280 nm): Germicida

#### Otros Agentes Físicos:

- Calor: Aumenta desaminación y depurinación

- Presión osmótica: Estrés celular

### Agentes Mutagénicos Químicos

#### Análogos de Bases:

- 5-bromouracilo: Se incorpora en lugar de timina

- 2-aminopurina: Análogo de adenina

- Mecanismo: Tautomerías y apareamientos erróneos

#### Agentes Alquilantes:

- Metilmetanosulfonato (MMS): Metila las bases

- Mitomicina C: Enlaces cruzados en el ADN

- Mostaza nitrogenada: Agente quimioterapéutico

#### Intercalantes:

- Bromuro de etidio: Se inserta entre bases

- Acridinas: Causan inserciones/deleciones

- Proflavina: Mutágeno frameshift

#### Otros Agentes Químicos:

- Ácido nitroso: Desamina citosina y adenina

- Hidroxilamina: Modifica citosina

- Benzopireno: Carcinógeno del humo del tabaco

- Aflatoxinas: Producidas por hongos

### Agentes Mutagénicos Biológicos

- Virus: Integración en el genoma del huésped

- Transposones: Elementos móviles que se insertan

- Radicales libres: Especies reactivas del oxígeno

- Productos metabólicos: Subproductos del metabolismo

## Mecanismos de Reparación del ADN

Las células han desarrollado múltiples sistemas para reparar el daño en el ADN:

### Reparación Directa

- Fotorreactivación: Reparación de dímeros de pirimidina por fotoliasa

- Alquiltransferasas: Eliminan grupos alquilo

### Reparación por Escisión

#### Reparación por Escisión de Base (BER):

- ADN glicosilasas eliminan bases dañadas

- AP endonucleasas cortan sitios apurínicos/apirimidínicos

- ADN polimerasa y ligasa restauran la cadena

#### Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER):

- Reconoce distorsiones en la hélice

- Elimina segmentos de 12-30 nucleótidos

- Importante para dímeros de pirimidina

### Reparación de Roturas

#### Reparación de Roturas de Cadena Simple:

- PARP detecta roturas

- ADN polimerasa llena huecos

- ADN ligasa sella

#### Reparación de Roturas de Cadena Doble:

- Recombinación homóloga: Usa cromátida hermana como molde

- Unión de extremos no homólogos (NHEJ): Ligación directa

### Reparación de Desapareamientos

- Sistema MutS-MutL-MutH

- Reconoce y corrige apareamientos erróneos

- Importante durante la replicación

## Consecuencias de las Mutaciones

### A Nivel Molecular

- Pérdida de función: Proteína inactiva o ausente

- Ganancia de función: Nueva actividad o expresión ectópica

- Efecto dominante negativo: Producto mutante interfiere con el normal

- Haploinsuficiencia: Una copia del gen no es suficiente

### A Nivel Celular

- Muerte celular: Apoptosis por daño severo

- Transformación maligna: Pérdida de control del crecimiento

- Senescencia: Detención permanente del ciclo celular

- Inestabilidad genómica: Acumulación de más mutaciones

### A Nivel de Organismo

- Enfermedades genéticas: Fenilcetonuria, fibrosis quística

- Cáncer: Acumulación de mutaciones en oncogenes

- Envejecimiento: Acumulación de daño en el ADN

- Variabilidad: Base de la evolución

## Ejemplos Importantes de Mutaciones

### Anemia Falciforme

- Mutación: GAG → GTG en β-globina

- Efecto: Ácido glutámico → valina

- Consecuencia: Hemoglobina S polimeriza

- Fenotipo: Eritrocitos en forma de hoz

### Fibrosis Quística

- Mutación: Deleción de fenilalanina 508 (ΔF508)

- Gen: CFTR (regulador transmembrana)

- Efecto: Defecto en transporte de cloro

- Fenotipo: Mucosidad espesa en pulmones

### Síndrome de Down

- Mutación: Trisomía del cromosoma 21

- Causa: No disyunción durante meiosis

- Frecuencia: Aumenta con edad materna

- Fenotipo: Discapacidad intelectual, rasgos físicos característicos

## Papel de las Mutaciones en la Evolución

### Fuente de Variabilidad

- Proporcionan materia prima para selección natural

- Generan nuevos alelos y genes

- Permiten adaptación a nuevos ambientes

- Base de la especiación

### Deriva Genética

- Cambios aleatorios en frecuencias alélicas

- Más importante en poblaciones pequeñas

- Puede fijar mutaciones neutras

### Selección Natural

- Positiva: Favorece mutaciones beneficiosas

- Negativa: Elimina mutaciones perjudiciales

- Balanceadora: Mantiene múltiples alelos

## Aplicaciones Biotecnológicas

### Mutagénesis Dirigida

- Introducción controlada de mutaciones

- Estudio de función génica

- Mejoramiento de proteínas

- Desarrollo de modelos de enfermedad

### Detección de Mutaciones

- Secuenciación: Análisis directo del ADN

- PCR: Amplificación de regiones específicas

- RFLP: Polimorfismos de longitud de fragmentos

- Array-CGH: Detección de variaciones en número de copias

### Terapia Génica

- Corrección de mutaciones causantes de enfermedad

- Reemplazo de genes defectuosos

- Terapia con células madre

- Edición génica con CRISPR-Cas9